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Después de 50 años, descubrimiento para el lupus
23 de julio de 2009
Human Genome Sciences, Inc. y GlaxoSmithKline PLC (GSK) anunciaron hoy que BENLYSTA™ (belimumab, antes conocida como LymphoStat-B®) cumplió con el criterio de valoración principal en BLISS-52, el primero de dos ensayos cruciales de Fase 3 en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) serológicamente activo.
En el estudio controlado con placebo, los resultados demostraron que BENLYSTA junto con terapia médica estándar logró una mejora clínica y estadísticamente significativa en el índice de respuesta de los pacientes durante la 52ª semana, en comparación con terapia médica estándar únicamente. Los resultados del estudio también demostraron que belimumab generalmente se toleró bien; los episodios de efectos adversos fueron comparables entre los grupos de tratamiento con belimumab y los grupos con placebo.
“Los resultados de BLISS-52 demostraron que BENLYSTA tiene el potencial de convertirse en el primer medicamento aprobado en décadas para las personas que padecen de lupus sistémico —señaló H. Thomas Watkins, presidente y director ejecutivo de HGS—. Dadas las limitadas opciones de tratamiento actualmente disponibles, los pacientes se beneficiarían mucho de potenciales tratamientos nuevos. BENLYSTA es un ejemplo excelente del tipo de tratamientos en los que HGS está trabajando para desarrollar y ofrecer a los pacientes. Asumiendo que obtendremos resultados positivos en noviembre de nuestro segundo ensayo de Fase 3 de BENLYSTA, tenemos planeado, junto con GSK, presentar las solicitudes correspondientes de mercadeo en los Estados Unidos, Europa y otras regiones, durante el primer semestre de 2010”.
Belimumab es un fármaco bajo investigación y el primero de una nueva clase de medicamentos llamados inhibidores específicos de BLyS. Las autoridades de control no han aprobado ningún otro fármaco contra el lupus en más de 50 años. HGS y GSK son las empresas que están trabajando en el desarrollo de belimumab, bajo un acuerdo de desarrollo y comercialización conjuntos que firmaron en agosto de 2006.
“El lupus es una enfermedad crónica, a menudo extenuante, y a veces mortal, y se calcula que afecta a cinco millones de personas en todo el mundo y puede tener efectos devastadores tanto para los pacientes afectados como para sus familias —indicó el Dr. Carlo Russo, M.D., vicepresidente senior de Desarrollo Biofarmacológico de GSK—. BENLYSTA es el primer medicamento desarrollado específicamente contra el lupus que ha logrado esta última etapa de desarrollo clínico con resultados positivos. Estamos ansiosos por finalizar los estudios cruciales y esperamos tener la oportunidad de ofrecerles este avance terapéutico potencialmente importante a los pacientes que padecen de LES".
Resultados clave de BLISS-52
“Los resultados de BLISS-52 soportan y expanden los resultados que surgieron del subgrupo serológicamente activo de LES durante la 52ª semana de nuestro ensayo de Fase 2 —subrayó el Dr. David C. Stump, M.D., vicepresidente ejecutivo de Investigaciones y Desarrollo de HGS—. Nos complace reportar que la eficacia del tratamiento con BENLYSTA y terapia médica estándar resultó ser superior en este estudio que el tratamiento de placebo con terapia médica estándar, al tiempo que el perfil de seguridad fue comparable en general al del placebo. BENLYSTA satisfizo el criterio de valoración principal en este estudio de Fase 3 con un robusto nivel de significancia estadística.
BENLYSTA también redujo considerablemente la actividad del LES, en comparación con el placebo, conforme con varias otras medidas, que incluyen SELENA SLEDAI y la Evaluación Global del Médico (Physician’s Global Assessment). Cabe notar que un porcentaje mayor de los pacientes que tomaron BENLYSTA lograron obtener una reducción clínicamente significativa de la dosis de esteroides. Esperamos tener una presentación completa de los resultados de BLISS-52 durante una reunión científica para ese fin, posteriormente en 2009”.
Los principales resultados de BLISS-52 incluyen:
• A partir de un análisis por intención de tratamiento (ITT), belimumab satisfizo el criterio de valoración principal de superioridad en comparación con el placebo, durante la 52ª semana. Se demostró una mejora clínica y estadísticamente significativa en el índice de respuesta de los pacientes que tomaron belimumab combinado con terapia médica estándar, en comparación con placebo y terapia médica estándar: 57.6% con 10 mg/kg belimumab, 51.7% con 1 mg/kg belimumab y 43.6% con placebo (p=0.0006 y p=0.011 con 10 mg/kg y 1 mg/kg de belimumab, respectivamente en comparación con el placebo). La respuesta de pacientes se definió como una mejora de 4 puntos o más en el puntaje de SELENA SLEDAI, sin un empeoramiento con significancia clínica BILAG, ni empeoramiento con significancia clínica en la Evaluación Global del Médico.
Los resultados de cada componente individual del índice de respuesta del paciente fueron congruentes con la mejora general que se demostró en el criterio de valoración principal.
• Los resultados de los criterios de valoración secundarios pre-especificados fueron:
* Un porcentaje considerablemente más alto de los pacientes que tomaron belimumab obtuvieron una reducción en el puntaje de SELENA SLEDAI de por lo menos 4 puntos en las primeras 52 semanas: 58.3% con10 mg/kg belimumab, 53.1% con 1 mg/kg belimumab y 46.0% con placebo (p=0.0024 y p=0.019 con 10 mg/kg y 1 mg/kg belimumab, respectivamente en comparación con el placebo).
* Las mejoras en la Evaluación Global del Médico (PGA) en la 24ª semana fueron mayores en el grupo de tratamiento con belimumab de 10 mg/kg en comparación con placebo (p=0.0003 con 10 mg/kg y p=0.27 con 1 mg/kg de belimumab, respectivamente); dichas mejoras se observaron en un plazo de 4 a 8 semanas.
* A un porcentaje más alto de pacientes en ambos grupos de tratamiento con belimumab, en comparación con el placebo, se les redujo la dosis promedio de prednisone en un mínimo del 25%, de una línea base a 7.5 mg al día o menos durante las últimas 12 semanas del estudio (p=0.053 con 10 mg/kg y p=0.025 con 1 mg/kg de belimumab, respectivamente en comparación con el placebo).
* Las mejoras en calidad de vida relacionada con la salud en la 24ª semana, conforme con el puntaje del Resumen del Componente Físico (PCS) SF-36 no presentaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, aunque no fue un criterio de valoración secundario importante, las mejoras en el puntaje del SF-36 PCS durante la 52ª semana fueron significativamente mayores en ambos grupos de tratamiento con belimumab (p=0.025 con 10 mg/kg y p=0.027 con 1 mg/kg de belimumab, respectivamente en comparación con el placebo).
• En BLISS-52, belimumab se toleró generalmente bien, con índices comparables de episodios adversos generales, episodios adversos graves, infecciones y muertes entre los grupos de tratamiento con belimumab y con placebo. Se reportaron infecciones graves en un 5.9% de los pacientes que tomaron placebo y en un 6.1% de los pacientes que tomaron belimumab. Los episodios adversos más comunes fueron dolores de cabeza, artralgia, infecciones en las vías respiratorias superiores, infecciones en las vías urinarias e influenza, y también fueron comparables entre los grupos de tratamiento con belimumab y placebo. No se reportaron malignidades.
La profesora Dra. Sandra V. Navarra, M.D., una de las investigadoras principales y Jefa de Reumatología de la Universidad de Santo Tomas en Manila, Filipinas, señaló: “Dadas las limitaciones de terapias disponibles, existe una enorme necesidad de contar con tratamientos bien tolerados y eficaces contra el lupus. Nos sentimos muy alentados por los resultados de BLISS-52 y esperamos presentarlos posteriormente este año. También esperamos obtener los resultados del estudio BLISS-76 más adelante durante el año en curso”.
Acerca del Programa de Desarrollo de Fase 3 de BENLYSTA (belimumab)
El Programa de Desarrollo de Fase 3 de belimumab incluye dos ensayos de superioridad, doble-ciegos, controlados con placebo y multicéntricos de Fase 3 —BLISS-52 y BLISS-76— para evaluar la eficacia y la seguridad de belimumab junto con terapia médica estándar, en comparación con placebo combinado con terapia médica estándar, en pacientes serológicamente activos (i.e., autoanticuerpo positivo) con LES.
Este es el programa de ensayo clínico en pacientes con lupus más grande en la historia. BLISS-52 es un estudio aleatorio que trató a 865 pacientes en 90 sitios clínicos en 13 países, principalmente en Asia, América del Sur y Europa Oriental. BLISS-76 inscribió y trató a 826 pacientes en 133 sitios clínicos en 19 países, principalmente en América del Norte y Europa. El diseño de ambos ensayos es similar, pero la duración de la terapia en los dos estudios es diferente: 52 semanas para BLISS-52 y 76 semanas para BLISS-76. Los datos de BLISS-76 se analizarán después de 52 semanas para apoyar la Solicitud de Licencia de Biológicos (Biologics License Application) en los Estados Unidos y una Solicitud de Autorización de Mercadeo en Europa y otras regiones. HGS diseñó el programa de Fase 3 para belimumab con la colaboración de GSK y expertos internacionales líderes en LES, y el programa se lleva a cabo bajo un acuerdo de Evaluación de Protocolo Especial (Special Protocol Assessment) con la Administración de Drogas y Alimentos (FDA).
El criterio de valoración principal de BLISS-52 y BLISS-76 es el índice de respuesta de los pacientes durante la 52ª semana, definido de la siguiente manera: (1) una reducción de por lo menos 4 puntos de la línea base en la escala de actividad de la enfermedad SELENA SLEDAI (lo cual indica una reducción con importancia clínica en la actividad del LES); (2) no hay empeoramiento según la Evaluación Global del Médico (el empeoramiento se define como un aumento de 0.30 puntos o más a partir de la línea base); y (3) no hay nuevos puntos según el índice BILAG A (lo cual indicaría un recrudecimiento grave de la actividad del lupus) ni más de un punto nuevo en el puntaje del índice BILAG B (lo cual indicaría un recrudecimiento moderado de la actividad de enfermedad).
El análisis del criterio de valoración principal se basa en la intención de tratamiento (ITT) y se ajusta a los factores de estratificación de línea base, incluidos el puntaje SELENA SLEDAI, la proteinuria y la raza.
En cada uno de los dos ensayos de Fase 3, los pacientes se dividieron en tres grupos aleatorios de tratamiento: 10 mg/kg de belimumab (BLISS-52, n=290), 1 mg/kg de belimumab (BLISS-52, n=288) o placebo (BLISS-52, n=287). Los pacientes reciben dosis intravenosas en los días 0, 14 y 28, y después cada 28 días durante el resto del estudio. Todos reciben terapia médica estándar además del medicamento del estudio. Un Comité de Supervisión de Datos independiente monitorea la seguridad durante el transcurso de ambos estudios.
En el estudio controlado con placebo, los resultados demostraron que BENLYSTA junto con terapia médica estándar logró una mejora clínica y estadísticamente significativa en el índice de respuesta de los pacientes durante la 52ª semana, en comparación con terapia médica estándar únicamente. Los resultados del estudio también demostraron que belimumab generalmente se toleró bien; los episodios de efectos adversos fueron comparables entre los grupos de tratamiento con belimumab y los grupos con placebo.
“Los resultados de BLISS-52 demostraron que BENLYSTA tiene el potencial de convertirse en el primer medicamento aprobado en décadas para las personas que padecen de lupus sistémico —señaló H. Thomas Watkins, presidente y director ejecutivo de HGS—. Dadas las limitadas opciones de tratamiento actualmente disponibles, los pacientes se beneficiarían mucho de potenciales tratamientos nuevos. BENLYSTA es un ejemplo excelente del tipo de tratamientos en los que HGS está trabajando para desarrollar y ofrecer a los pacientes. Asumiendo que obtendremos resultados positivos en noviembre de nuestro segundo ensayo de Fase 3 de BENLYSTA, tenemos planeado, junto con GSK, presentar las solicitudes correspondientes de mercadeo en los Estados Unidos, Europa y otras regiones, durante el primer semestre de 2010”.
Belimumab es un fármaco bajo investigación y el primero de una nueva clase de medicamentos llamados inhibidores específicos de BLyS. Las autoridades de control no han aprobado ningún otro fármaco contra el lupus en más de 50 años. HGS y GSK son las empresas que están trabajando en el desarrollo de belimumab, bajo un acuerdo de desarrollo y comercialización conjuntos que firmaron en agosto de 2006.
“El lupus es una enfermedad crónica, a menudo extenuante, y a veces mortal, y se calcula que afecta a cinco millones de personas en todo el mundo y puede tener efectos devastadores tanto para los pacientes afectados como para sus familias —indicó el Dr. Carlo Russo, M.D., vicepresidente senior de Desarrollo Biofarmacológico de GSK—. BENLYSTA es el primer medicamento desarrollado específicamente contra el lupus que ha logrado esta última etapa de desarrollo clínico con resultados positivos. Estamos ansiosos por finalizar los estudios cruciales y esperamos tener la oportunidad de ofrecerles este avance terapéutico potencialmente importante a los pacientes que padecen de LES".
Resultados clave de BLISS-52
“Los resultados de BLISS-52 soportan y expanden los resultados que surgieron del subgrupo serológicamente activo de LES durante la 52ª semana de nuestro ensayo de Fase 2 —subrayó el Dr. David C. Stump, M.D., vicepresidente ejecutivo de Investigaciones y Desarrollo de HGS—. Nos complace reportar que la eficacia del tratamiento con BENLYSTA y terapia médica estándar resultó ser superior en este estudio que el tratamiento de placebo con terapia médica estándar, al tiempo que el perfil de seguridad fue comparable en general al del placebo. BENLYSTA satisfizo el criterio de valoración principal en este estudio de Fase 3 con un robusto nivel de significancia estadística.
BENLYSTA también redujo considerablemente la actividad del LES, en comparación con el placebo, conforme con varias otras medidas, que incluyen SELENA SLEDAI y la Evaluación Global del Médico (Physician’s Global Assessment). Cabe notar que un porcentaje mayor de los pacientes que tomaron BENLYSTA lograron obtener una reducción clínicamente significativa de la dosis de esteroides. Esperamos tener una presentación completa de los resultados de BLISS-52 durante una reunión científica para ese fin, posteriormente en 2009”.
Los principales resultados de BLISS-52 incluyen:
• A partir de un análisis por intención de tratamiento (ITT), belimumab satisfizo el criterio de valoración principal de superioridad en comparación con el placebo, durante la 52ª semana. Se demostró una mejora clínica y estadísticamente significativa en el índice de respuesta de los pacientes que tomaron belimumab combinado con terapia médica estándar, en comparación con placebo y terapia médica estándar: 57.6% con 10 mg/kg belimumab, 51.7% con 1 mg/kg belimumab y 43.6% con placebo (p=0.0006 y p=0.011 con 10 mg/kg y 1 mg/kg de belimumab, respectivamente en comparación con el placebo). La respuesta de pacientes se definió como una mejora de 4 puntos o más en el puntaje de SELENA SLEDAI, sin un empeoramiento con significancia clínica BILAG, ni empeoramiento con significancia clínica en la Evaluación Global del Médico.
Los resultados de cada componente individual del índice de respuesta del paciente fueron congruentes con la mejora general que se demostró en el criterio de valoración principal.
• Los resultados de los criterios de valoración secundarios pre-especificados fueron:
* Un porcentaje considerablemente más alto de los pacientes que tomaron belimumab obtuvieron una reducción en el puntaje de SELENA SLEDAI de por lo menos 4 puntos en las primeras 52 semanas: 58.3% con10 mg/kg belimumab, 53.1% con 1 mg/kg belimumab y 46.0% con placebo (p=0.0024 y p=0.019 con 10 mg/kg y 1 mg/kg belimumab, respectivamente en comparación con el placebo).
* Las mejoras en la Evaluación Global del Médico (PGA) en la 24ª semana fueron mayores en el grupo de tratamiento con belimumab de 10 mg/kg en comparación con placebo (p=0.0003 con 10 mg/kg y p=0.27 con 1 mg/kg de belimumab, respectivamente); dichas mejoras se observaron en un plazo de 4 a 8 semanas.
* A un porcentaje más alto de pacientes en ambos grupos de tratamiento con belimumab, en comparación con el placebo, se les redujo la dosis promedio de prednisone en un mínimo del 25%, de una línea base a 7.5 mg al día o menos durante las últimas 12 semanas del estudio (p=0.053 con 10 mg/kg y p=0.025 con 1 mg/kg de belimumab, respectivamente en comparación con el placebo).
* Las mejoras en calidad de vida relacionada con la salud en la 24ª semana, conforme con el puntaje del Resumen del Componente Físico (PCS) SF-36 no presentaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, aunque no fue un criterio de valoración secundario importante, las mejoras en el puntaje del SF-36 PCS durante la 52ª semana fueron significativamente mayores en ambos grupos de tratamiento con belimumab (p=0.025 con 10 mg/kg y p=0.027 con 1 mg/kg de belimumab, respectivamente en comparación con el placebo).
• En BLISS-52, belimumab se toleró generalmente bien, con índices comparables de episodios adversos generales, episodios adversos graves, infecciones y muertes entre los grupos de tratamiento con belimumab y con placebo. Se reportaron infecciones graves en un 5.9% de los pacientes que tomaron placebo y en un 6.1% de los pacientes que tomaron belimumab. Los episodios adversos más comunes fueron dolores de cabeza, artralgia, infecciones en las vías respiratorias superiores, infecciones en las vías urinarias e influenza, y también fueron comparables entre los grupos de tratamiento con belimumab y placebo. No se reportaron malignidades.
La profesora Dra. Sandra V. Navarra, M.D., una de las investigadoras principales y Jefa de Reumatología de la Universidad de Santo Tomas en Manila, Filipinas, señaló: “Dadas las limitaciones de terapias disponibles, existe una enorme necesidad de contar con tratamientos bien tolerados y eficaces contra el lupus. Nos sentimos muy alentados por los resultados de BLISS-52 y esperamos presentarlos posteriormente este año. También esperamos obtener los resultados del estudio BLISS-76 más adelante durante el año en curso”.
Acerca del Programa de Desarrollo de Fase 3 de BENLYSTA (belimumab)
El Programa de Desarrollo de Fase 3 de belimumab incluye dos ensayos de superioridad, doble-ciegos, controlados con placebo y multicéntricos de Fase 3 —BLISS-52 y BLISS-76— para evaluar la eficacia y la seguridad de belimumab junto con terapia médica estándar, en comparación con placebo combinado con terapia médica estándar, en pacientes serológicamente activos (i.e., autoanticuerpo positivo) con LES.
Este es el programa de ensayo clínico en pacientes con lupus más grande en la historia. BLISS-52 es un estudio aleatorio que trató a 865 pacientes en 90 sitios clínicos en 13 países, principalmente en Asia, América del Sur y Europa Oriental. BLISS-76 inscribió y trató a 826 pacientes en 133 sitios clínicos en 19 países, principalmente en América del Norte y Europa. El diseño de ambos ensayos es similar, pero la duración de la terapia en los dos estudios es diferente: 52 semanas para BLISS-52 y 76 semanas para BLISS-76. Los datos de BLISS-76 se analizarán después de 52 semanas para apoyar la Solicitud de Licencia de Biológicos (Biologics License Application) en los Estados Unidos y una Solicitud de Autorización de Mercadeo en Europa y otras regiones. HGS diseñó el programa de Fase 3 para belimumab con la colaboración de GSK y expertos internacionales líderes en LES, y el programa se lleva a cabo bajo un acuerdo de Evaluación de Protocolo Especial (Special Protocol Assessment) con la Administración de Drogas y Alimentos (FDA).
El criterio de valoración principal de BLISS-52 y BLISS-76 es el índice de respuesta de los pacientes durante la 52ª semana, definido de la siguiente manera: (1) una reducción de por lo menos 4 puntos de la línea base en la escala de actividad de la enfermedad SELENA SLEDAI (lo cual indica una reducción con importancia clínica en la actividad del LES); (2) no hay empeoramiento según la Evaluación Global del Médico (el empeoramiento se define como un aumento de 0.30 puntos o más a partir de la línea base); y (3) no hay nuevos puntos según el índice BILAG A (lo cual indicaría un recrudecimiento grave de la actividad del lupus) ni más de un punto nuevo en el puntaje del índice BILAG B (lo cual indicaría un recrudecimiento moderado de la actividad de enfermedad).
El análisis del criterio de valoración principal se basa en la intención de tratamiento (ITT) y se ajusta a los factores de estratificación de línea base, incluidos el puntaje SELENA SLEDAI, la proteinuria y la raza.
En cada uno de los dos ensayos de Fase 3, los pacientes se dividieron en tres grupos aleatorios de tratamiento: 10 mg/kg de belimumab (BLISS-52, n=290), 1 mg/kg de belimumab (BLISS-52, n=288) o placebo (BLISS-52, n=287). Los pacientes reciben dosis intravenosas en los días 0, 14 y 28, y después cada 28 días durante el resto del estudio. Todos reciben terapia médica estándar además del medicamento del estudio. Un Comité de Supervisión de Datos independiente monitorea la seguridad durante el transcurso de ambos estudios.