A pocos días de su aprobación en los Estados Unidos, las autoridades sanitarias argentinas dieron el visto bueno para que los pacientes que padecen un tipo muy agresivo de leucemia y que presentan resistencia o intolerancia a tratamientos previos -entre los cuales se incluye imatinib de Novartis-, dispongan de una nueva herramienta para el abordaje de su enfermedad.

Tras haber obtenido la a utorización de la Food and Drug Administration (FDA) el pasado 30 de octubre y en la Unión Europea a fines de noviembre, a partir de la aprobación también en noviembre por parte de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), Novartis se encargará de que la nueva droga, denominada nilotinib, se encuentre disponible a partir de los próximos meses en la Argentina a fin de satisfacer las necesidades terapéuticas de aquellos pacientes que sufren leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) y que no estén respondiendo a los tratamientos convencionales.

La LMC es una de las cuatro principales clases de leucemia, un tipo de cáncer en la sangre que en los EE.UU afecta, aproximadamente, a unas 4.500 personas por año. �Nilotinib representa un importante avance para el pequeño número de pacientes que presentan resistencia o intolerancia a terapias previas�, afirmó David Epstein, Presidente y Director de Novartis Oncología. �Esta aprobación significa que podemos ofrecerle a los médicos un abordaje terapéutico integral, con medicamentos eficaces para el tratamiento de sus pacientes con LMC Ph+�.

La nueva droga fue específicamente diseñada para atacar la proteína Bcr-Abl de modo más específico que imatinib, sin agregar nuevos mecanismos de acción. Luego de seis meses de seguimiento, nilotinib demostró que es capaz de reducir o eliminar las células que contenían cromosoma Filadelfia en el 40% de los pacientes en fase crónica de la enfermedad.

Utilizando la experiencia obtenida con el desarrollo de imatinib, un medicamento que continúa siendo el más recetado para los pacientes con LMC, un equipo de científicos de Novartis desarrolló nilotinib en agosto de 2002, justo un año después del lanzamiento de imatinib.

En estudios preclínicos, el medicamento logró superar la resistencia que surgía como resultado de las mutaciones de kinasa Bcr-Abl en 32 de las 33 líneas celulares que comúnmente se asocian con la Ph+LMC. Los pacientes con alguna de estas mutaciones también respondieron al tratamiento con nilotinib.

Sin tratamiento, la LMC progresa en un período de tres a cinco años de la etapa inicial (crónica) de la enfermedad, y atravesando un período de transición (fase acelerada) hasta la etapa fatal (crisis blástica). Importantes estudios clínicos realizados recientemente sobre imatinib demuestran que casi un 90% de los pacientes adultos con Ph+LMC en fase crónica que son diagnosticados en la etapa inicial de la enfermedad, al ser tratados con imatinib, tuvieron una sobrevida de cinco años, aunque algunos desarrollan resistencia o no pueden tolerar la terapia.

La ANMAT aprobó nilotinib para el tratamiento de la fase crónica y acelerada de la leucemia
mieloide crónica (LMC) asociada al cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en pacientes adultos con resistencia o intolerancia a por lo menos un tratamiento previo que incluya el imatinib.

Dicha aprobación se basa en un estudio clínico multicéntrico abierto que evaluó la seguridad de la droga y el ritmo de respuesta citogenética (es decir la reducción o eliminación del cromosoma Filadelfia) y la respuesta hematológica (es decir la normalización del conteo de glóbulos blancos) en pacientes con resistencia o intolerancia a imatinib con Ph+LMC en fase crónica (n=280) y fase acelerada (n=105).

En los estudios clínicos, el objetivo primario para los pacientes en fase crónica fue la respuesta citogenética mayor (RCM). Tras un seguimiento mínimo de seis meses (la duración media de tratamiento fue de 8,7 meses), nilotinib produjo una RCM en un 40% de los 232 pacientes en fase crónica evaluados para comprobar eficacia. La respuesta citogenética completa confirmada en estos pacientes fue del 23%.

Para pacientes en fase acelerada, el objetivo primario fue la respuesta hematológica (RH) confirmada. Se reportó RH completa en un 18% de los pacientes que se encontraban en fase acelerada. (Los pacientes en fase acelerada tuvieron un seguimiento mínimo de cuatro meses
y una duración de tratamiento promedio de 6,4 meses).

La dosis previa más alta de imatinib fue, como mínimo, de 600 mg por día en el 77% de los pacientes, con un 44% de los pacientes que recibieron dosis de 800 mg por día o más. Además, se registraron 24 mutaciones diferentes en Bcr-Abl en un 19% de los pacientes en fase crónica y en un 25% de los pacientes en fase acelerada de LMC evaluados para rastrear mutaciones.

Dado que recibir nilotinib con las comidas puede aumentar la cantidad de droga en sangre, esta medicación no puede acompañarse con alimentos y el paciente deberá esperar a que transcurran al menos dos horas tras haber ingerido alimentos para tomarla. Además, no podrá recibir alimentos hasta que haya transcurrido al menos una hora tras haber recibido la dosis del medicamento.

En países donde está aprobado, nilotinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y acelerada que presentan resistencia o intolerancia ante al menos una de las terapias previas, entre las cuales se incluye imatinib. La eficacia de nilotinib se basa en el ritmo de respuesta hematológica y citogenética. No hay estudios controlados que demuestren beneficios clínicos, tales como una mejora en los síntomas vinculados a la enfermedad o una mayor sobrevida.

Los eventos adversos más comunes de grado 3 ó 4 para nilotinib fueron, principalmente, de naturaleza hematológica e incluyeron neutropenia y trombocitopenia. Se detectaron aumentos de bilirrubina, tests de función hepática, lipasa y azúcar en sangre, pero en la mayoría de los casos el aumento fue transitorio y aplacado a lo largo del tiempo. Esos casos fueron manejados fácilmente y rara vez condujeron a una discontinuación del tratamiento. Se reportó pancreatitis en menos del 1% de los casos. Los eventos adversos más frecuentes no hematológicos vinculados al uso de este medicamento fueron erupciones, prurito, nauseas, fatiga, dolor de cabeza, constipación y diarrea. La mayoría de dichos eventos adversos fueron leves a moderados en severidad.

El nilotinib debe ser usado con cuidado en pacientes con enfermedad cardiaca no controlada o significativa (por ejemplo, pacientes que hayan sufrido un ataque cardiaco, enfermedad cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa), y también en pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación del QTc. Entre dichos pacientes se incluye a los que tienen niveles anormales bajos de potasio o magnesio, pacientes con síndrome QT largo congénito, pacientes que toman medicinas para contrarrestar arritmias u otras drogas que puedan conducirlos a una prolongación del QT. Los niveles bajos de potasio o de magnesio deben normalizarse antes de comenzar con nilotinib.

Los estudios realizados además mostraron que no existe virtualmente ninguna intolerancia cruzada no-hematológica entre imatinib y nilotinib. (La intolerancia cruzada ocurre cuando los pacientes no pueden tolerar dos drogas diferentes con los mismos efectos colaterales). Las causas de intolerancia no-hematológica para imatinib incluyó toxicidad en la piel/sarpullido en grado 3 o 4, retención de líquidos, intolerancia gastrointestinal, toxicidad hepática y mialgia / artralgia.