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Descubren un nuevo circuito inmunológico
13 de agosto de 2009
Este estudio, publicado en la prestigiosa revista Nature Immunology, fue desarrollado por el equipo del doctor Gabriel Rabinovich, investigador del Conicet y docente de la Facultad de Ciencias Exactas de la UBA, y su protagonista fue el doctor Juan Martín Ilarregui. Participaron activamente en esta investigación Diego Croci, Germán Bianco, Marta Toscano, Mariana Salatino, todos becarios e investigadores del Ibyme-Conicet y los doctores Jorge Geffner y Mónica Vermeulen de la Academia Nacional de Medicina con la colaboración de Juan Stupirski del Ibyme.
El sistema inmune ha evolucionado como un complejo mecanismo de defensa capaz de distinguir entre los componentes propios del organismo y aquéllos que le son extraños, como bacterias, parásitos, virus y tumores. Además, ha desarrollado la capacidad de autorregularse dependiendo del desafío impuesto a los fines de evitar procesos autoinmunes e impedir inflamaciones exacerbadas.
Esta intrincada red de regulación capaz de silenciar este sistema de defensa es conocida como “tolerancia inmunológica”. Esta inducción de tolerancia tiene una importancia clave a los fines de evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes y de promover la aceptación de transplantes.
Paradójicamente, un incremento de esta tolerancia favorece el crecimiento de tumores y la cronicidad de infecciones.
"Si bien existe amplia información sobre los mecanismos que desencadenan la respuesta inflamatoria, poco se conoce acerca de los mecanismos que resuelven esta respuesta y permiten restaurar la tolerancia o freno inmunológico. En particular, se desconoce la jerarquía de mediadores involucrados en este proceso de silenciamiento clave en nuestra evolución”, explica el doctor Gabriel Rabinovich.
El trabajo comenzó en el año 2003 en el Laboratorio de Inmunogenética del Hospital de Clínicas y finalizó este año en el Laboratorio de Inmunopatología del Ibyme que, gracias al Conicet y a la Fundación Sales, ha sido construido en el Ibyme, espacio que fue cedido en la vieja biblioteca Houssay.
El circuito jerárquico de engranajes moleculares
En el momento en que es necesario silenciar la respuesta inmunológica, una proteína -llamada galectina-1-, que se une a cadenas de azúcares presentes en ciertas células del sistema inmune, incrementa sus niveles y es clave para ‘activar’ este circuito.
El doctor Rabinovich y su equipo descubrieron que en presencia de galectina-1, un tipo de células llamadas células dendríticas, normalmente involucradas en iniciar y amplificar la respuesta inmune activando linfocitos T, exponen azúcares específicos y se tornan células dendríticas capaces de silenciar y frenar la respuesta inflamatoria. Estas células adquieren el nombre de “células dendríticas tolerogénicas”, por su capacidad de generar tolerancia. Una vez que este fenómeno sucede se desencadena una cascada de eventos moleculares que determinan el silenciamiento de la respuesta inmunológica.
La segunda etapa de este circuito involucra la liberación de interleuquina-27 por parte de estas células dendríticas tolerogénicas activadas por galectina-1 que es capaz de convertir células T activadas en “células T regulatorias” productoras de interleuquina-10, tercera pieza clave del circuito.
La producción de interleuquina-10 puede finalmente suprimir la respuesta inflamatoria en diversos escenarios, como enfermedades autoinmunes -esclerosis múltiple, artritis reumatoidea- como así también, infecciones y tumores.
De este modo, las células dendríticas tolerogénicas estimuladas con Galectina-1 son capaces de actuar como ‘proyectiles silenciadores’ cuando son administradas terapéuticamente siendo capaces de suprimir los síntomas clínicos en modelos de esclerosis múltiple en ratones.
De la hipótesis a la demostración
Para demostrar fehacientemente la existencia de este circuito y determinar si galectina-1, interleuquina-27 e interleuquina-10 son elementos claves y actúan en forma secuencial, el equipo trabajó utilizando modelos experimentales de esclerosis múltiple y de tumores en animales deficientes en los genes de galectina-1, interleuquina-27 e interleuquina-10 a los fines de estudiar el protagonismo de estas proteínas en diferentes etapas de las enfermedades.
“Fue fascinante observar que el circuito se halla interrumpido en forma jerárquica cuando no existe alguna de estas proteínas en ratones deficientes de estos genes, demostrando claramente la existencia de un nuevo circuito inmunorregulatorio”, cuenta con entusiasmo Juan Martín Ilarregui, a quien Rabinovich nombra como protagonista de este desarrollo.
Ya se sabía que todo proceso inflamatorio posee un pico y que luego la respuesta debe disminuir a los fines de impedir un daño agravado y permitir la regeneración del tejido afectado. Por eso, en una segunda etapa se examinó la importancia de la expresión de galectina-1 por parte de estas células dendríticas.
Fue cuando se observó que en el estadio de máxima inflamación de la esclerosis múltiple en ratones, las células dendríticas presentan un aumento en la expresión de Galectina-1 y que dicho aumento favorece la resolución de la enfermedad inflamatoria, tomando como ejemplo a la esclerosis múltiple, que es una enfermedad desmielinizante, mediante un incremento en el número de células T regulatorias, ya que células dendríticas de animales que no poseen Galectina-1 no logran aliviar los síntomas clínicos de la enfermedad.
La respuesta en tumores
Los tumores surgen a partir de una célula normal del organismo que luego de eventos celulares y moleculares comienza a dividirse en forma descontrolada, evadiendo los mecanismos de control del organismo, para generar un tumor, invadir nuevos tejidos y provocar metástasis.
El sistema inmune se halla programado para reconocer dichas células alteradas y eliminarlas. Sin embargo en muchas ocasiones el sistema inmune no es eficiente para poder destruir un tumor.
Con esta nueva investigación, también se demostró que células dendríticas expuestas a un microambiente rico en Galectina-1, producida, por ejemplo, por tumores como el melanoma, son incapaces de estimular una respuesta inmunológica que haga de protección frente a dicho tumor y, por el contrario, generan un ambiente inmunosupresor que favorece el crecimiento del tumor en un modelo de melanoma.
Es decir, estas células dendríticas tolerogénicas generadas en presencia de galectina-1 lograron mantener un microambiente que favoreció el escape tumoral.
En este sentido, en el año 2004 este equipo de investigación publicó en la revista Cancer Cell un estudio clave sobre escape tumoral. En aquel momento, al utilizar células de melanoma (cáncer de piel) observaron que producían galectina-1 y que esta proteína le permitía al tumor silenciar la respuesta inmune, favoreciendo su crecimiento. Recientemente el equipo amplió estos hallazgos a otros tipos de tumores no sólidos como el linfoma de Hodgkin, sugiriendo que este mecanismo de evasión de la respuesta inmune no es exclusivo de células de melanoma.
Por lo tanto, estos nuevos hallazgos permiten tener una visión más amplia de la biología del cáncer y así, en un futuro, poder sumar nuevas estrategias antitumorales a las ya existentes.
“A la luz de estos resultados sería posible anticipar nuevos horizontes terapéuticos en diferentes patologías inmunológicas”, enfatizan Rabinovich e Ilarregui.
En procesos neoplásicos, la inhibición de este circuito utilizando bloqueantes de galectina-1, interleuquina 27 y/0 interleuquina-10 o de algunos de los eventos moleculares subyacentes demostrados en este estudio, permitiría potenciar la respuesta inmune antitumoral.
Por otro lado, la inducción de células dendríticas con capacidad tolerogénica por estimulación con alguna de las proteínas que constituyen los engranajes de este circuito (Galectina-1, Interleuquina-27 o Interleuquina-10) brindaría importantes beneficios terapéuticos en procesos inflamatorios crónicos, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, artritis, enfermedad de Crohn y en la prevención del rechazo de trasplantes, todos procesos en los que se necesita “desactivar” la respuesta inmune.
Este trabajo fue apoyado económicamente por la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica del ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva de la Nación, la Fundación Sales, el Conicet, la Universidad de Buenos Aires, la Fundación Fiorini, el Cancer Research Institute (USA) y donaciones a través de la Fundación de las Familias Ferioli/Ostry.